mielopatia degenerativa

Mielopatia degenerativa

La Mielopatia Degenerativa (DM) è una grave patologia che colpisce il midollo spinale, descritta per la prima volta nel Pastore Tedesco nel 1973, nel tempo è anche stata denominata “mielopatia degenerativa del Pastore Tedesco”, “mielopatia progressiva” e “radicolomielopatia cronica degenerativa”. Da allora, molto è stato fatto per capire i processi coinvolti in questa malattia e nel suo trattamento. Gli studi eseguiti negli anni successivi hanno evidenziato che molte razze canine sono soggette alla DM e in particolar modo i cani di taglia grande. Nel pastore tedesco sembra esserci una particolare predisposizione ed è in questa razza, e nei suoi incroci, che sono stati condotti la maggior parte degli studi. Questa malattia colpisce solitamente cani di età compresa tra i 5 e i 14 anni ma è stata diagnosticata anche in animali più giovani con una certa frequenza e non mostra predilezione di sesso.

Eziopatogenesi: Non si conosce ancora esattamente la causa della malattia. Molti studi sono stati fatti e molti sono in corso d’opera, tante nuove informazioni sono oggi disponibili e altre dovranno ancora venire per poter dichiarare esaustiva la conoscenza su questa terribile malattia. Per molto tempo si sono ritenute plausibili come cause imputabili, alcune carenze nutrizionali, in quanto in alcuni soggetti è possibile riscontrare fenomeni di male assorbimento, carenze di vitamine B12 e vitamina E. Negli anni, vari studi sono stati condotti su questi aspetti ma al giorno d’oggi sono stati esclusi dalle possibili cause scatenanti. Un’altra ipotesi che ha goduto nel tempo di un alto tasso di credibilità è quella secondo cui la causa sia imputabile a meccanismi degenerativi immuno-mediati ovvero che le lesioni tipiche della DM siano dovute all’attivazione autoimmune di popolazioni di linfociti che attaccano il tessuto nervoso danneggiandolo. Si sospettava che tale squilibrio potesse trovare origine in una generale carenza immunitaria, non a caso la razza più colpita, il Pastore Tedesco, è il classico cane con sistema immunitario carente, predisposto ad allergie ed intolleranze alimentari. Parallelamente alle ricerche sull’ipotesi di processo immuno-immediato, per la correlazione già esistente in ambito umano rispetto alla Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), si è supposto che potesse esserci anche una componente genetico/ereditario. Una ricercatrice americana dell’Università Missouri-Columbia, Joan Coates, con un nutrito pool di ricercatori, mise in opera diversi studi comparati sulla genealogia di un campione di cani malati, rilevando un ipotetico filo conduttore tra i cani malati e le loro parentele. Partendo dallo studio del gene SOD1 responsabile della SLA nell’uomo, considerando le analogie con la DM canina, si è proceduto ad uno scrupoloso esame di scansione del genoma di un campione di razza Corgi Pembrok. Applicando la tecnica detta “Studio di Associazione Genetica Multipla” (Genome-Wide Association, GWA), atta a identificare marcatori genetici che variano sistematicamente tra due gruppi di individui (malati e sani) fu scoperto che nella regione CFA31, tutti i cani malati erano omozigoti ad una versione mutata del gene SOD1, già responsabile nell’uomo della SLA, disturbo per certi versi simile alla DM. Approfondite indagini di riscontro con le più sofisticate tecnologie furono messe in opera sull’intero campione di 55 soggetti dando esito coerente e corrispondente alla controparte diagnostica e genealogica della ricerca, potendo pubblicare la scoperta di questo gene recessivo il cui comportamento risulta direttamente collegato allo sviluppo dei sintomi della malattia. Dopo questo primo riscontro venne messa in atto una verifica in altri campioni di soggetti di altre razze colpite, quali Pastore Tedesco, Boxer, Howavart ed altre. Il riscontro positivo permise l’annuncio della messa a punto di un test genetico sulla sequenza del DNA (PCR) per rilevare la presenza del gene nella sua forma mutata. Sulla base di queste osservazioni si ritiene quindi che la Mielopatia Degenerativa sia una malattia ereditaria determinata dalla mutazione del gene SOD1.

Neuropatogenesi: Gli esami istologici condotti negli anni di ricerca permettono di affermare che la causa della malattia è la degenerazione della materia bianca del midollo spinale. Attraverso la materia bianca normalmente , composta da Assoni rivestiti di Melanina, avviene la trasmissione degli impulsi sensoriali dagli arti al cervello e di conseguenza la trasmissione dal cervello agli arti degli impulsi motori volontari e involontari. Nei soggetti affetti da DM, l’esame istologico evidenzia delle lesioni bilaterali e generalmente asimmetriche della materia bianca lungo tutto il midollo spinale con maggiore incidenza nel tratto posteriore. Queste lesioni interessano sia i fasci ascendenti che discendenti, ovvero sia quelli che trasmettono gli stimoli sensoriali dagli arti al cervello, che quelli che trasmettono gli stimoli motori dal cervello agli arti. Queste lesioni sono caratterizzate nella DM da una frammentazione e scomparsa dell’assone e da una alterazione della guaina (Melanina) che si presenta rigonfia e spezzettata.

Sintomatologia: La DM, se conclamata, colpisce con una progressiva ed irreversibile interruzione degli stimoli nervosi dagli arti al cervello e viceversa provocando la totale progressiva incapacità deambulatoria dell’animale, fino ad arrivare alla completa paralisi prima degli arti inferiori e poi via via a quelli superiori sino a che il cane non riesce più ad allargare i polmoni per la respirazione. Prima di arrivare alla morte naturale ovviamente si procede alla inevitabile eutanasia. Una caratteristica della malattia è il fatto che non riesca ad essere definita una data vera e propria di esordio della sintomatologia. Il decorso della malattia da quando sono stati riscontrati i primi sintomi viene quantificato in un periodo compreso tra 6 e 36 mesi ma generalmente si ricorre all’eutanasia entro 12 mesi. I sintomi compaiono come una lieve debolezza del treno posteriore che spesso venivano attribuite ad una delle tante patologie di origine ortopedico e neurologico che interessano il treno posteriore, quali displasia, cauda equina e varie sindromi da compressione spinale di origine traumatico o tumorale. Queste iniziali disfunzioni testimoniano un disturbo delle funzioni propriocettive (la propriocezione rappresenta la capacità del sistema nervoso di percepire la posizione del corpo e delle sue parti nonché della contrazione muscolare e del movimento nello spazio dei diversi distretti corporei (cinestesia) anche senza l'apporto della visita, tali disturbi si manifestano tramite ritardo nell’iniziare un movimento, consumo eccessivo delle unghie, dismetria degli arti posteriori e dorso flessione spontanea del piede. Si possono evidenziare una difficoltà da parte del treno posteriore a mantenere il peso, che si manifesta in posture statiche con abnormi allargamenti, o restringimento degli arti. In movimento si manifestano poi circumduzione e incrociamento degli arti posteriori. La sintomatologia evolve fino ad una vera e propria atassia del tronco accompagnata da evidenti segni di paresi e incapacità di sostenere il proprio peso quando l’arto è appoggiato a terra. Nella fase terminale si arriva alla totale incapacità di deambulazione e totale atrofia muscolare. Il cane colpito da DM non mostra in nessuna fase di percepire dolore. La regolazione degli sfinteri inizia a non essere più di completa padronanza quando si è vicini alla completa paralisi degli arti inferiori.

Protocollo diagnostico: Molti anni di studi e ricerche hanno permesso di individuare delle peculiari sintomatologie esordienti e quindi un protocollo diagnostico accurato. Si procede con un esame dell'andatura attraverso il quale si possono riscontrare delle diverse anomalie che possono essere riconducibili ad un problema ortopedico, neurologico o di costruzione morfologica. I problemi ortopedici sono facilmente riconoscibili da movimenti antalgici (che hanno lo scopo di lenire il dolore riducendo il peso sull'arto interessato), quindi i classici problemi di zoppia, siano essi dovuti a traumi più o meno gravi, displasia o altre cause. I problemi neurologici all'esame dell'andatura si manifestano con atassia (deficit più o meno gravi di coordinazioni), paresi (diminuzione della motilità volontaria) o paralisi (perdita totale della funzione motoria) che possono interessare uno o più arti. Uno dei maggiori indicatori di problemi neurologici e quindi anche della Mielopatia Degenerativa si ottiene dall'esame delle funzioni propriocettive. L'esame avviene compiendo una dorsoflessione forzata del piede posteriore e si esamina la velocità della funzione propriocettiva nel riposizionarlo al suo stato naturale. Se il piede rimane nella posizione forzata vuol dire che c'è una netta interruzione nel sistema nervoso (ascendente e discendente) e si può diagnosticare un problema neurologico a carico della zona tronco-lombare.

Fig.8 dorsoflessione forzata del piede posteriore

Nel caso in cui vi sia un evidente deficit neurologico a causare i problemi di andatura e in presenza dei sintomi d’esordio che sospettano la DM, attraverso un protocollo diagnostico specialistico si procede con l’esclusione di ogni possibile causa diversa e con il riconoscimento di altri fattori tipici di questa malattia. Viene eseguito un esame sullo stato mentale del soggetto, che nel caso della DM si mantiene perfettamente nella norma; si esegue poi un esame dei nervi cranici e un esame di palpazione alla sensibilità che, nel caso di DM, riscontra una totale assenza di risposta al dolore. A questo punto è possibile affermare con certezza che esiste un problema neurologico che interessa la regione tronco-lombare. Un problema di questo tipo può avere cause diverse. Varie sindromi da compressione di origine traumatiche o provocate da tumori possono portare delle parziali o totali interruzioni nel flusso nervoso, per questo si procede a RX e Risonanza Magnetica. Qui la questione si complica, spesso i cani hanno un'età avanzata e alla Mielopatia si possono sovrapporre problemi dovuti appunti all'età o a vari traumi. Un'attenta analisi di queste compressione permette però di comprendere se esse siano di tale rilevanza da giustificare i problemi neurologici di deambulazione. Se all'esame di Risonanza non si riscontrano problemi che giustificano i sintomi allora la diagnosi per esclusione è completata e si parla con cognizione di causa di Mielopatia Degenerativa. L'esame istologico ha sempre confermato questo protocollo diagnostico

Il test genetico: La ricerca della dottoressa Joan Coates ha rilevato che tutti i soggetti malati possiedono il gene mutato DM come omozigote (DM/DM) e nessun cane che presenta il gene mutato come eterozigote (DM/n portatore sano) o nessun cane che presenta il gene sano come omozigote (n/n) hanno mai manifestato sintomi. Quello che manca è la certezza assoluta che un risultato DM/DM al test possa significare lo sviluppo certo della malattia, anche se la maggior parte dei cani così testati era ammalata in partenza o ha poi cominciato a manifestare i sintomi. Questa scoperta ha escluso la causa immunitaria, in quanto il SOD1 è un gene che regola la proteina che serve a proteggere la materia bianca del midollo spinale, e sembra che sia proprio la mancanza di questa funzione nel gene mutato e omozigote a determinare le lesioni neurologiche che sono alla base dei sintomi.

Fig. 9 Degenerazione della materia bianca

Quindi l’ipotesi di eziopatogenesi attualmente accreditata è quella di una predisposizione genetica ereditaria che viene innescata da un fattore scatenante (trigger), ancora sconosciuto. Nel dicembre del 2008 il PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences, USA) ha pubblicato un articolo, referenziato dalle più prestigiose unità di ricerca americane e non (Missouri/Columbia, Massachusetts Institut of Tecnology, Harvard, Uppsala Universitet, Svezia) che espone i criteri dello studio fatto, e come si è giunti alla scoperta del gene e alla messa a punto del test. I maggiori centri di ricerca veterinari, tra i quali l’OFA, Università di Berna, Università di Bologna e di Milano a livello nazionale, hanno inserito nei loro protocolli diagnostici e di ricerca questo test. Tuttavia la scoperta è relativamente recente e non esistono ancora approfondite pubblicazioni veterinarie sulla Mielopatia Degenerativa aggiornate con queste nuove conoscenze, tanto che molti ambienti veterinari non specialisti ancora ignorano il grande passo avanti compiuto nel campo di questa grave patologia. Nel meeting sulla Mielopatia Degenerativa tenutosi il 19 Giugno 2011 organizzato dal GALC - Associazione amatoriale del Cane Lupo Cecoslovacco, il Prof. Gualtiero Gandini riportando gli ultimi report provenienti dall’Università del Missouri, ha potuto confermare che ora è possibile affermare con certezza che alcuni cani geneticamente predisposti (DM/DM) sono morti in età molto avanzata senza manifestare i sintomi della malattia. I ricercatori non si esprimono su eventuali stime di incidenza del disturbo nella popolazione predisposta. Altro fattore di alto interesse è dato dal fatto che spesso si sono notate delle familiarità, ovvero delle più alte incidenze di manifestazione dei sintomi in soggetti predisposti, strettamente imparentati. La nuova certezza porta a definire adesso, l’allele mutato del SOD1 come un gene autosomico recessivo a penetrazione incompleta, e non più un semplice gene recessivo, nel cui caso l’omozigosi per l’allele mutato dovrebbe manifestare sempre, presto o tardi, i sintomi del disturbo.

La posizione dei ricercatori dell’Università Missouri/Columbia del 2009:

“L'allele DM è molto comune in alcune razze. In queste razze un programma di allevamento eccessivamente aggressivo per eliminare i cani DM/DM e DM / n, potrebbe essere devastante per la razza nel suo complesso perché eliminerebbe una buona parte dei cani di alta qualità che normalmente contribuiscono alle caratteristiche desiderabili della razza. Tuttavia la DM dovrebbe essere presa sul serio. Si tratta di una malattia mortale con conseguenze devastanti per i cani e un'esperienza molto spiacevole per i proprietari che si prendono cura di loro. Un approccio realistico nel selezionare per l'allevamento potrebbe essere quella di considerare i cani con l'allele DM/DM o DM/n come se avessero un difetto, come una pessima linea dorsale o andatura imperfetta sarebbero considerati difetti. Il cane DM/DM deve essere considerato con un difetto peggiore di quello che risulta DM/ n. I selezionatori del campo cinofilo potrebbero continuare a fare ciò che gli allevatori zootecnici di coscienza hanno sempre fatto: basando le selezioni per l'allevamento alla luce di tutti i punti di merito dei cani e di tutti i loro difetti. Con questo approccio per molte generazioni, si dovrebbe ridurre in modo sostanziale la presenza della DM, pur continuando a mantenere e migliorare quelle qualità che hanno contribuito alle diverse razze canine. Riassunto: Si consiglia di allevatori di cani prendere in considerazione i risultati dei test di DM per pianificare i loro programmi di allevamento, tuttavia, essi non dovrebbero enfatizzare questo risultato del test. Invece, il risultato del test è un fattore tra i tanti in un programma di allevamento equilibrato.”

Trasmissione del gene mutato:

Questi sono i semplici meccanismi genetici secondo cui un gene recessivo come quello della Mielopatia Degenerativa si trasmette:

n = gene sano dominante

DM= gene mutato recessivo (autosomico a penetrazione incompleta) della Mielopatia Degenerativa.

I primi 3 esempi riportati rappresentato gli accoppiamenti sicuri che si possono effettuare includendo tutti i tipi di corredo genetico (n/n; n/DM; DM/DM)

Accoppiamento di due cani sani(n/n)

	Padre
		N	N
Madre	N	n/n	n/n
Madre	N	n/n	n/n

Non vi l è a possibilità che nascano cuccioli portatori sani o cuccioli malati. Nasceranno cuccioli (n/n) non predisposti e non portatori.

Accoppiamento di un cane sano (NN) con un cane portatore sano (N DM):

	Padre
		DM	N
Madre	N	n/n	n/DM
Madre	N	n/n	n/DM

Ogni cucciolo ha il 50% di possibilità di nascere completamente privo del gene della Mielopatia Degenerativa, quindi sano (n/n), e il 50% di possibilità di essere portatore sano (n/DM)

Accoppiamento di un cane sano (NN) con un cane malato (DM DM):n/n x DM/DM

	Padre
		DM	DM
Madre	N	n/DM	n/DM
Madre	N	n/DM	n/DM

Tutti i cuccioli nasceranno portatori sani (n/DM) della Mielopatia Degenerativa.

I tre esempi seguenti rappresentano gli accoppiamenti a rischio di generare soggetti predisposti alla Mielopatia Degenerativa

Accoppiamento di un portatore sano (N DM) con un portatore sano (N DM):

	Padre
		DM	n
Madre	n	n/n	n/DM
Madre	DM	n/DM	DM/DM

Ogni cucciolo ha il 25% di probabilità di nascere completamente privo del gene della Mielopatia Degenerativa (n/n), il 50% di probabilità di nascere portatore sano (n/DM) della Mielopatia Degenerativa ed il 25% di probabilità di nascere con entrambe i geni della Mielopatia (DM/DM) e quindi predisposto e ad alto rischio di sviluppare la malattia.

Accoppiamento di un portatore sano (N DM) con un cane malato (DM DM):

	Padre
		DM	n
Madre	DM	n/DM	DM/DM
Madre	DM	n/DM	DM/DM

Ogni cucciolo ha il 50% di probabilità di nascere portatore sano (n/DM) ed il 50% di probabilità di nascere con entrambe i geni della Mielopatia Degenerativa (DM/DM) predisposti e ad alto rischio di sviluppare la malattia

Accoppiamento di due cani malati (DM/DM):